Poruchy fertility

Infertilita

Definícia infertility podľa WHO: Infertilita je neschopnosť sexuálne aktívneho páru neužívajúceho antikoncepciu dosiahnuť v priebehu jedného roka otehotnenie.

U žien nad 35 rokov je interval skrátený na 6 mesiacov. Sexuálne styky bez sexuálnych dysfunkcií by mali byť aspoň 2x týždenne pri predpoklade, že nie je prítomná iná zjavná príčina, napr. dojčenie, menopauza a pod.

Epidemiológia, incidencia a etiológia infertility Incidencia infertility celosvetovo rastie, v súčasnosti predstavuje 9%. Asi 25 % zo všetkých sexuálne aktívnych párov nedosiahne v priebehu 1 roka otehotnenie. 15 % z nich je liečených pre infertilitu. 5% z nich zostáva nedobrovoľne bezdetných.

Infertilita je párový problém. Veľký počet infertilných párov manifestuje rôzny individuálny podiel na celkovej infertilite páru. Jeden z partnerov so silným fertilným potenciálom dokáže kompenzovať subfertilitu druhého partnera. Infertilita sa väčšinou manifestuje vtedy, ak sú faktory dispozície pre subfertilitu kombinované u obidvoch partnerov.

Infertilita je výsledkom stavu v súčasnosti a má svoje spoločenské súvislosti. Plodnosti mužov sa celosvetovo venuje menšia pozornosť oproti ženskej infertilite. Neplodnosť páru nie je len izolovaný zdravotný problém, ale má výrazný emočný a sociálny dopad. Je tu nutná psychologická podpora zo strany lekára, andrológa, gynekolóa, psychológa, priateľov rodiny a hlavne vzájomná podpora muža a ženy medzi sebou.

S významnými pokrokmi v reprodukčnej medicíne, najmä pri asistovanej reprodukcii (AR), zaostáva androlologický aspekt. Na výskyte neplodnosti sa v 25% podieľa ženský faktor samostatne, v 33% mužský faktor samostatne, v 20-30% je príčina u oboch partnerov a v 15 –20 % je idiopatická, t.j. príčina neplodnosti sa nedá určiť.

V ostatnom období začína prevažovať mužský faktor. Mužský faktor sa na infertilite podľa ostatných údajov podieľa na tomto stave v 34-55% a ženský faktor spolu v 45-55%.

Prognostické faktory

K prognostickým faktorom patria dĺžka trvania infertility, či ide o primárnu alebo sekundárnu infertilitu, aké sú výsledky analýzy ejakulátu, vek a stav fertility partnerky. Vek pri fertilite zohráva dôležitú úlohu, patrí k prognostickým faktorom. U 25 ročnej ženy je predpokladaný faktor fertility 100%, 35 ročná žena 50%, 38 ročná žena 25 %, 40 a viac ročná žena 5%. Muži po 34. roku života majú výrazne zhoršovanie kvality spermiogramu. Ak infertilita trvá viac ako 5 rokov, je miera koncepcie na mesiac iba 1,5%.

Stratégia vyšetrenia pri infertilite

Pri neplodnom páre je potrebné vyšetriť oboch partnerov súčasne. Urologické, andrologické vyšetrenie je indikované u mužov s 2 patologickými spermiogramami. K príčinám mužskej neplodnosti patria:

1. porucha tvorby spermií,
2. porucha transportu spermií,
3. poruchy sexuálnych funkcií,
4. kombinované poruchy.

Príčiny vlastnej mužskej neplodnosti sú nasledovné:

• pokles kvality spermiogramu (príliš málo spermií, zlá pohyblivosť spermií, abnormálny tvar spermií, azoospermia),
• chromozómové problémy,
• autoimunita k vlastným spermiám,
• porucha transportu spermií (obštrukcia semenovodov, ktoré sú spôsobené napr. infekciou, úrazom, pooperačne, geneticky),
• koitálne problémy (impotencia, ejakulačné zlyhanie),
• pridružené ochorenia (cukrovka, ochorenia štítnej žľazy, nikotinizmus, alkoholizmus, obezita, extrémne športové a vyčerpávajúce aktivity, a i.)

Etiológia mužskej neplodnosti

Etiológia mužskej neplodnosti bola percentuálne vyhodnotená WHO analýzou na vzorke 7057 mužov. Sexuálne príčiny 1.7%, Urogenitálna infekcia 6.6%, Kongenitálne anomálie 2.1%, Iatrogénne príčiny 2.6%, Varikokéla 12.3%, Endokrinné poruchy 0.6%, Imunologický faktor 3.1%, Ostatné abnormality 3.0%, Idiopatická porucha spermiogramu 75.1%.

Rozdelenie mužskej infertility

Mužská infertilita sa delí na neobštrukčnú, obštrukčnú a idiopatickú formu.

Neobštrukčná forma je charakterizovaná niektorými príčinami zlyhania spermatogenézy zo strany semenníka. Ide o nasledujúce stavy: anorchia, vrodené anomálie semenníkov (testikulárna dysgenéza, aplázia zárodočných buniek), získané ochorenia (trauma semenníkov, testikulárna torzia, pooperačné poškodenia), kryptorchizmus, Klinefelterov syndróm, genetické poruchy (chromozómové aberácie, genetické poruchy), pozápalové zmeny (orchitis), exogénne faktory (lieky, toxíny, radiácia, vysoká teplota), systémové ochorenia (cirhóza, renálne zlyhanie, diabetes mellitus), nádory semenníkov, operácie, ktoré môžu poškodiť cievne zásobenie testis.

Obštrukčná forma infertility. Patrí k nej obštrukčná azoospermia. Muži s obštrukčnou azoospermiou majú normálnu veľkosť semeníkov a normálne hodnoty FSH. Asi 2% mužskej populácie má azoospermiu. Obštrukčná azoospermia sa delí na: Intratestikulárnu obštrukciu, epididymálnu obštrukciu, obštrukciu semenovodov, obštrukciu ejakulatórnych duktov.

Idiopatická mužská infertilita je najčastejšia, postihuje 40-75 % infertilných mužov. Okrem idiopatickej poruchy spermiogramu (znížený počet spermií, znížená pohyblivosť a abnormálna morfológia spermií) sa nezistí žiadna dokázateľná príčina. Anamnéza i fyzikálne vyšetrenie sú negatívne. Podobne sú normálne hodnoty hormonálneho profilu. K príčinám idiopatickej mužskej infertility sa priraďujú rôzne faktory a ich vzájomná kombinácia, chronický stres, narušenie endokrinného systému, znečistenie životného prostredia, prítomnosť reaktívnych zlúčenín kyslíka, genetické abnormality, obezita, rôzny abúzus.

Problémy s plodnosťou majú najmä ľudia z priemyselne vyspelých krajín.

Mužská neplodnosť – vyšetrenia

Súčasťou vyšetrenia je anamnéza, fyzikálne vyšetrenie, USG vyšetrenie urogenitálu, spermiogram, doplnkové vyšetrenia. Spermiogram sa vyšetruje po 3 -5 dňovej pohlavnej abstinencii. Ak je patologický spermiogram 2x po sebe, je nutné urologické vyšetrenie.

Normálne hodnoty spermiogramu podľa manuálu WHO z roku 2010

Základné parametre a normálne hodnoty spermiogramu sú nasledujúce: objem 1,5ml, farba sklovitá až biela, Viskozita tekutá konzistencia, pH 7,2. Koncentrácia (množstvo) spermií 15mil/ml, Celkový počet spermií 39mil/ejakulát, Motilita: 40% celková pohyblivosť, 32%, progresívna pohyblivosť. Morfológia 4% normálnych spermií. Vitalita 58% živých spermií. Leukocyty <1mil/ml. Antispermatické protilátky <50% spermií s adherujúcimi časticami. Zinok 2.4µmol/ejakulát. Fruktóza 13µmol/ejakulát. Neutrálna glukozidáza 20mU/ejakulát.

Patologický spermiogram

Ide o izolované alebo kombinované poruchy spermiogramu. Oligozoospermia - znížený počet spermií. Astenozoospermia - znížená pohyblivosť spermií. Teratozoospermia - patologická morfológia spermií. Oligoastenozoospermia. Oligoteratozoospermia. Oligoastenoteratozoospermia. Azoospermia - neprítomnosť spermií v ejakuláte. Kryptospermia-nekonštatný nález niekoľkých spermií v ejakuláte. Aspermia - neprítomnosť ejakulátu.

Praktické hodnotenie spermiogramu

Hodnotenie počtu spermií. Štandardne sa hodnotí počet spermií. Vyšetrenie spermiogramu sa urobí v natívnom preparáte pod mikroskopom s fázovým kontrastom. Vyšetrenie pomocou prístrojovej techniky možno urobiť turbidimetricky, spektrofotometricky, fotomikrograficky, pomocou CASA (Computer Assisted Semen Analysis), robí sa archivácia, komparácia, SQA (Sperm Quality Analyzer). Výsledný počet sa udáva v miliónoch/ml, denná produkcia je cca 100 miliónov spermií.

Hodnotenie pohyblivosti. Pre efektívny prechod spermií cez cervikálny hlien a vnútorný genitálny trakt ženy je nevyhnutný progresívny, rýchly pohyb najmenej 25 μm/s. Delí sa na:

A. progresívny–lineárny,
B. nelineárny-zakrivený,
C. bez pohybu ale s pohyblivým bičíkom,
D. úplne nepohyblivé spermie.

Hodnotenie morfológie spermií. Hodnotia sa nasledujúce parametre: Morfológia hlavičky, krčku, bičíka. Výsledky sa udávajú v % normálu. Klinická implementácia morfologických zmien však zostáva stále kontroverzná. Interpretácia výsledkov morfológie by mala byť hodnotená v súvislosti s výsledkom počtu a pohyblivosti spermií. Spontánne tehotenstvo je možné i pri nízkom skóre morfologickej normy. Tzv. hraničné hodnoty sú pravidelne upravované WHO. V súčasnosti je hodnotenie spermiogramu podľa WHO štandardom vo vyšetrení mužskej plodnosti. Prediktívna hodnota vyšetrení je často veľmi nízka a nevyjadruje úplne presne kvalitu a fertilizačný potenciál vzorky. Preto sú nutné ďalšie vyšetrenia.

Hodnotenie viability spermií. Vyšetrenie je indikované pri pohyblivosti spermií okolo 5% a menej. Ide o overenie, či sú imobilné spermie vitálne. Dôležité je to aj pre stanovenie viability pri selekcii imobilných spermií získaných pri TESE (Testicular Sperm Extraction - mikrochirurgický odber spermií zo semenníka muža, ktorý nemá žiadne spermie v ejakuláte) pred intracytoplazmatickou injekciou spermie - ICSI (intracytoplasmic sperm injection). Test HOS (Hyposmotic Sperm Swellin test), pri ktorom sa živá spermia nachádza v hypoosmotickom médiu, ide tu o vstup vody do cytoplazmy v oblasti bičíka, vzniká edém, ktorý neporuší samotnú spermiu a túto možno následne použiť k ICSI. Ak je výsledok pod 50% ide o abnormálny výsledok.

Spermiogram – ďalšie testy spermii pre manažment asistovanej reprodukcie

K ďalším testom patria testy kapacitácie spermií (ide o sériu biochemických a štrukturálnych zmien v hlavičke spermie), akrozomálne reakcie (prienik spermie do vajíčka) a väzby spermií na zona pellucida. Vyšetrenie protilátok IgG a IgA na povrchu spermií sa robí testom MAR (mixed antiglobulin reaction - MAR). K ďalším patria testy poškodenia DNA spermií, test ROS (Reactive Oxygen Species), - Vysoké hladiny kyslých radikálov (ROS) sú hlavnou príčinou neplodnosti muža; jeho produkcia je sprostredkovaná najmä leukocytmi v ejakuláte, vysoká hladina predstavuje oxidačný stres. Selekcia zrelých spermií sa môže urobiť prostredníctvom väzby na kyselinu hyaluronovú, testom selekcie spermií MSOME (Motile Sperm Organelle Morphology Examination) a i.

Anamnéza

V anamnéze sú informácie o trvaní neplodnosti, o deťoch z predchádzajúcich vzťahov, prekonané detské choroby (napr. vírusová orchitída) a vývojové anomálie (napr. kryptorchizmus, hypospádia), infekčné ochorenia (napr. uretritídy, orchitídy, epididymitídy, prostatitídy), interné ochorenia (napr. diabetes mellitus, ochorenia štítnej žľazy, obezita), chirurgické výkony v minulosti (napr. operácie na vonkajšom genitáli alebo v panve, ingvinálna herniotómia, appendektómia, poranenia vonkajšieho genitálu), sexuálna anamnéza vrátane sexuálne prenosných ochorení, abúzus (alkohol, drogy, nikotinizmus), expozícia faktorov s toxickým účinkom na gonády vrátane vysokých teplôt (rádioterapia, chemoterapia, pracovné prostredie), všetky interné a chirurgické ochorenia, farmakologická anamnéza (lieky na predpis i voľne predajné), rodinná anamnéza so zameraním sa na reprodukciu (kongenitálne poruchy, psychická retardácia, poruchy reprodukčných funkcií, cystická fibróza).

Fyzikálne vyšetrenie

Pri fyzikálnom vyšetrení sa určuje: tvar penisu, lokalizácia vonkajšieho ústia močovej rúry, prítomnosť a poloha testes, ich veľkosť a konzistencia, meranie testimetrom, prítomnosť a konzistencia semenovodov a nadsemeníkov, prítomnosť varikokély, druhotné pohlavné znaky (telesný habitus, distribúcia ochlpenia, gynekomastia)

Ďalšie vyšetrenia

Obsah skróta, semenníky sa vyšetrujú USG a Dopplerovským vyšetrením. Na výpočet objemu semenníka sa používa vzorec elipsoidu. Hormonálny profil obsahuje vyšetrenie testosterónu (TST), folikuly stimulujúci hormón (FSH), luteotropný hromón (LH), prolaktínu. Ďalšie sú genetické, endokrinologické vyšetrenie, vyšetrenie ejakulátu na K+C, výtery z uretry, vyšetrenie moču, STD (chlamýdie, mykoplazmy, ureaplazmy, gonokoky).

Hormonálny profil muža

Norma TST (8-28 nmol/l), hladina je variabilná, vekom klesá. Pokles vedie k zníženiu libida, erektilnej dysfunkcii (ED), neplodnosti. Nadmerné a dlhotrvajúce zníženie je v dôsledku ochorenia hypotalamu alebo hypofýzy. U mladých mužov je tiež znížená hladina pri genetických ochoreniach, nasleduje zlyhanie semenníkov a neplodnosť. Zvýšená hladina TST je pri nádoroch semenníkov a nadobličiek, užívaní androgénov, predčasnej puberte. Norma LH (1,24-7,3 IU/L). LH podporuje tvorbu testosterónu a len následne ovplyvňuje produkciu spermií. Zvýšené hodnoty LH sú, ak semenníky chýbajú alebo boli odstránené, po prekonaní infekcie (mumps), CHT, RT, Ca, trauma, Klinefelterov syndróm.

Znížené hodnoty LH sú pri hladovaní, podvýžive, narušenej funkcii hypotalamu alebo hypofýzy, strese. Vplyv na výsledok testov má užívanie hormonálnych preparátov s obsahom estrogénov, progesterónu, ďalšie lieky, diagnostické procedúry RTG, kontrastná látka, obezita, nadmerná funkcia štítnej žľazy. Ďalším hormónom je FSH (norma 1,42 –15,4 IU/L). FSH podporuje rast semenníkov a tvorbu spermií. Zvýšené hodnoty sú u mužov s Klinefelterovým syndrómom, s narušenou funkciou semenníkov, pri poškodení vplyvom alkoholu, RT, CHT. Znížené hodnoty FSH u mužov – semenníky neprodukujú spermie, ak je narušená funkcia hypotalamu alebo hypofýzy, pri strese, hladovaní alebo podvýžive. Na výsledky testov majú vplyv: užívanie hormonálnych preparátov s obsahom TST, estrogénov, niektoré ďalšie lieky, fajčenie cigariet.

Liečba infertility

Odporúčané sú zmeny životného štýlu najmä pri negatívnych javoch ako sú obezita, u muža má za následok zníženie počtu, pohyblivosti spermií, zvýšenie fragmentácie DNA. ED je častejšie pri podvýžive, malnutrícii, požívaní alkoholu a výraznej expozícii nikotínu, pri anabolických steroidoch, pri extrémnych športových aktivitách (maratón, tréningy, vyčerpávajúce silové športy), sauna, horúce kúpele, opaľovanie, dlhodobý pobyt v teple, používaní termo oblečenia, vyhrievané sedadlá luxusných áut atď., nežiadúce účinky medikamentóznej liečby, pracovné riziká, napr. sedavé zamestnanie, zvárači, keramikári, chemické a rizikové prevádzky.

Vplyv medikamentóznej liečby na zníženú fertilitu muža.
Na zníženú fertilitu a ED majú vplyv niektoré lieky. Antihypertenzíva, anticholinergiká majú za následok ED, EjD (ejakulačná dysfunkcia -EjD), pokles libida. Ďalšie lieky s negatívnym (ED) účinkom sú tricyklické antidepresíva, antiparkinsoniká, antihistaminiká, psychogénne látky, anabolické steroidy, diuretiká, kardiotoniká, cimetidín, indometacín, Nitrofurantoin, cytostatiká (cyklofosfamid, prokarbazín, actinomycin D a iné), opiáty. K nim sa pridružuje hypogonadotropný hypogonadizmus, infekcie gonadálnych žliaz (chlamýdie), retrográdna ejakulácia, antispermatické protilátky.

Medikamentóza liečba infertility.
Pri liečbe idiopatickej poruche spermiogramu chýbajú exaktné informácie založené na vedeckých dôkazoch. Hormonálna liečba: GnRH–protichodné výsledky, chýbajú kontrolné štúdie. Kombinovaná liečba ľudskýmo choriovým gonadotropínom (HCG) a ľudským menopauzálnym gonadotropínu (HMG) u mužov s deficitom gonadotropínu s porušenou hypofýzou, sporná účinnosť, chýbajú kontrolné štúdie. FSH –sporná účinnosť, ďalšie štúdie sú nutné, Androgény–sporná účinnosť, neodporúčané. Antiestrogény (klomifencitrát, tamoxifen) –potenciálne účinné, pri indikácii prísne zohľadnenie vedľajších negatívnych účinkov, Inhibítory prolaktínu (bromokriptin)-nedoporučené, sporná účinnosť.

Nehormonálna liečba: Kiníny–len v klinickom skúšaní, zatiaľ neznáma účinnosť, Antioxidanty, vitamíny, stopové prvky –benefit u vybraných pacientov, prebieha klinické skúšanie (kombinované výživové doplnky: Folandrol, Profertil), Mast cell blockers–nutné ďalšie skúšanie, potenciálna účinnosť, Alfablokátory–sporná účinnosť, neodporúčané, systémové kortikosteroidy–sporná účinnosť, iba pacientom s vysokými hladinami antispermatických protilátok v programe asistovanej reprodukcie, suplementácia magnézia –neznáma účinnosť, neodporučené WHO.

Chirurgická liečba infertility muža. Ide o viaceré nasledujúce výkony. Pri varikokéle sa odporúča operácia varikokély. Pri nej sa vykonáva ligatúra a prerušenie dilatovanej vena spermatica, najčastejšie vľavo. Otvorený prístup ku spermatickej žile sa v súčasnosti nahradil laparoskopickou operáciou. K mikrochirurgickým operáciám patria epididymo - vazoanastomóza, vazo-vazonastomóza. Pri transuretrálnej resekcii ejakulatórnych duktov (TURED –Transuretral Resection of Ejaculary Ducts) sa transuretrálne odstráni predpokladaná príčina obštrukcie vo vývodoch ejakulatórnych duktov, ktoré sa nachádzajú v prostatickej uretre. MESA (MESA –Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration) je mikrochirurgická aspirácia spermií a používa sa pri obštrukčnej azoospermii. Ide o otvorenú mikrochirurgickú disekciu epididymis pod operačným mikroskopom, incíziu jedného tubulu a aspiráciu tekutiny s obsahom spermií. Jej punkčnou alternatívou je PESA (percutaneous epididymal sperm aspiration). PESA alebo perkutánna aspiračná aspirácia, nevyžaduje chirurgický rez. Malá ihla sa aplikuje priamo do caput epididymis cez kožu skróta a pokračuje odsatím tekutiny s obsahom spermií. Embryológ vyberie spermie z tekutiny a pripraví ich na ICSI (intracytoplasmic sperm injection). Intracytoplazmatická injekcia spermie (ICSI) je špecializovaná forma in vitro fertilizácie (IVF), ktorá sa používa predovšetkým na liečbu závažných prípadov z dôvodu faktorov mužskej neplodnosti. Pri ICSI sa priamo injikuje jedna spermia do zrelého vajíčka. TESA (Testicular Sperm Aspiration) alebo extrakcia spermií zo semenníkov, je chirurgická biopsia semenníkov, zatiaľ čo aspirácia TESE (Testicular Sperm Extraction) alebo aspirácia spermií zo semenníka sa vykonáva vložením ihly do semenníkov a aspirácia tekutiny a tkaniva so záporným tlakom. Nasaté tkanivo sa potom spracuje v embryologickom laboratóriu a extrahované bunky spermií sa použijú na ICSI. Pred využitím sofistikovaných metód techniky asistovanej reprodukcie by sa malo dostatočne dlho venovať neplodnému páru so zameraním na dosiahnutie spontánneho počatia.

Literatúra

Breza J. a kol. Princípy chirurgie IV. Urológia. 1.vyd., Bratislava: SAP -Slovak Academic Press, 2015. s. 1-523. ISBN 978-80-89607-37-2

EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

Bartl I, Mišanko V. Infertilita: výskyt, diagnostika a liečba, možnosti a vízie v ambulancii urológa. Donovaly : Androfórum, 2015.

Války J. Súčasné smerovanie liečby neplodnosti metódami asistovanej reprodukcie. Viapract 2007; 4 (3): 138-140.

WHO Manual for the standardised investigation and diagnosis of the infertile couple, 5.Ed., Cambridge University Press, 2000. 102s. ISBN: 0521774748.

Turčan P. Sexuologie pro urology a gynekology, Praha: Maxdorf, Praha, 2012. 440s. ISBN - 978-80-7345-291-9.

Zvěrina J, Poruchy mužské plodnosti, Urol pro Praxi, 2010; 11(4); 196-199.