Diabetes mellitus asociovaný s cystickou fibrózou

Od r. 2009 je pac. dispenzarizovaná v Ambulancii CF Kliniky pneumológie a ftizeológie UPJŠ LF a UNLP v Košiciach s diagnózami: CF, pankreatická insuficiencia pri základnom ochorení a bilaterálne cylindrické bronchiektázie.

Vstupné FVP v r. 2009 boli stále v norme: FEV1 83%, FVC 82%, FEV1/FVC 88, difúzna kapacita pľúc SB metóda: 92% n.h. - v medziach normy.
V r. 2014 dochádza k zhoršeniu klinického stavu a k častým exacerbáciám - zjavná je najmä progresia kašľa a stupeň zahlienenia, dochádza i k postupnému zhoršovaniu FVP až na úroveň obštrukčnej ventilačnej poruchy stredne ťažkého stupňa: FEV1 67%, FVC 75%, FEV1/FVC 78, difúzna kapacita pľúc: 73% n.h. ľahká porucha prenosu plynov. HRCT pľúc (Obrázok 1) dokumentuje prakticky v celom rozsahu pľúcneho parenchýmu obojstranné peribronchiálne fibrózne zmeny so zosilnením peribronchiálneho interstícia a bronchiektáziami.
Je zaznamenaný aj hmotnostný úbytok (BMI 19) a opakovane ambulantne hyperglykémia nalačno (glykémia z venóznej krvi: 8,1; 8,7 mmol/l), čo bolo indikáciou na diabetologické vyšetrenie, kde začiatkom marca r. 2014 bol doplnený orálny glukózo-tolerančný test (oGTT) s takýmto výsledkom: v 0. minúte testu S-glu 6,3 mmol/l,...v 120. minúte testu S-glu 14,6 mmol/l. Boli doplnené autoprotilátky: anti-GAD/IA2 2,0 (negat.); anti-ICA negat.; anti-GAD 2,0 (negat.); hodnota C-peptidu: 1,24 ug/l; hodnota HbA1c: 8,60% DCCT (norma do 6% DCCT); hsCRP 9,41 ng/l. Ná základe týchto výsledkov bola stanovená diagnóza CFRD a pacientka bola poučená o diéte a režime diabetika, bola jej navrhnutá inzulínoterapia, s ktorou sa však nestotožnila, a preto sme na základe štúdia literatúry požiadali o schválenie podania neregistrovaného lieku – orálneho antidiabetika, repaglinidu a začali dávkovanie 3x2 mg repaglinidu pred jedlom.
Stav pacientky sa začal postupne upravovať: došlo k zlepšeniu respiračných ťažkostí, k zlepšeniu funkčných parametrov (Obrázok 2), k hmotnostnému prírastku (výška 158 cm, hmotnosť 44 kg, BMI 19,23 kg/m²), k úprave glykémií v celodenných glykemických profiloch, čo sa odrazilo v zlepšenej hodnote HbA1c: 6,30% DCCT.
Pacientka mala implantovaný 7 dní podkožný senzor na kontinuálne monitorovanie glykémií (CGMS, Obrázok 3). Podľa grafického záznamu je možné vidieť pravidelný vzostup glykémií v dopoludňajších hodinách - s maximom medzi 8:00-10:00 a aj pravidelný vzostup glykémií večer, čo však súvisí s fyzicky náročnou hygienou dýchacích ciest - odhlieňovaním, ktoré je pre pacientov namáhavé a stresujúce.

Prevalencia CFRD sa zvyšuje s vekom a má celosvetovo vďaka zlepšenej starostlivosti o týchto pacientov stúpajúci trend. Od metabolickej kompenzácie CFRD sa odvíja pokles pľúcnych funkcií a riziko komplikácií CF. Je potrebné klásť dôraz na cielený skríning CFRD, ktorý sa má realizovať v 10. roku života pacientov s CF. Diéta pri CFRD je vždy bez reštrikcie energetického príjmu a sacharidov. Inzulín zatiaľ ostáva zlatým štandardom v liečbe CFRD. Cieľom kazuistiky bolo poukázať na možný priaznivý efekt perorálnych antidiabetík - glinidov.

V súčasnosti má pacientka 27 rokov a v lete bola prevedená na intenzifikovaný inzulínový režim.

Cystická fibróza (CF) je najčastejšie letálne, autozomálne recesívne, multiorgánové ochorenie v Indoeurópskej populácii. Priemerný vek prežívania pacientov s CF výrazne vzrástol od objavenia génu pre CF a od odhalenia funkcií jeho produktu. Moderná symptomatická liečba zlepšuje kvalitu a dĺžku života pacientov, ktorí sa v súčasnosti dožívajú aj dospelého veku. Približne od 2. dekády života sa u pacientov s CF môže rozvinúť špecifický typ diabetu. Diabetes mellitus asociovaný s CF (Cystic Fibrosis Related Diabetes, CFRD) sa spája s vyššou morbiditou a mortalitou. Pacienti s CFRD majú horší stav výživy a ťažšie postihnutie pľúc.

Cystická fibróza (synonymum - mukoviscidóza) je ako klinická jednotka známa viac ako 80 rokov - r. 1936 ju prvýkrát opísal švajčiarsky pediater G. Fanconi. Prevalencia CF je 1:2500 živonarodených detí kaukazskej rasy. V roku 1985 bol lokalizovaný gén pre CF, a to na dlhom ramienku 7. chromozómu. Produktom tohto génu je transmembránový regulátor vodivosti - tzv. CFTR (Obrázok 4), ktorý plní funkciu chloridového kanála, ale reguluje i kanály sodíkové. Mutácia génu kódujúceho CFTR spôsobuje štrukturálnu a funkčnú poruchu tohto proteínu, dôsledkom čoho je inaktivácia chloridových a hyperreaktivita sodíkových kanálov.

Skríning novorodencov na CF je na Slovensku zavedený od r. 2009 a realizuje sa prostredníctvom tzv. suchej kvapky krvi, v ktorej sa vyšetruje hodnota imunoreaktívneho trypsínu. Diagnóza sa overuje aj tzv. potným testom a konfirmáciou genotypu. Najčastejšou mutáciou zodpovednou za CF je v SR mutácia F508del, výsledkom ktorej je delécia fenylalanínu na pozícii 508.

Diagnóza cystickej fibrózy je klinická. Za fenotyp ochorenia je zodpovedná prítomnosť dvoch mutácií v géne pre CFTR. Podľa závažnosti typu mutácie a ich kombinácií sa chloridový kanál tvorí v nedostatočnom množstve, je porušená jeho funkcia alebo sa nevie začleniť do membrány bunky. Klinický obraz typickej formy CF je charakterizovaný chronickým zápalom bronchopulmonálneho stromu, pankreatickou insuficienciou a zvýšeným obsahom solí v pote. Ostatné príznaky (Obrázok 5) - chronická sinusitída, nazálne polypy, cholestatická hepatopatia, sterilita, porucha glukózovej tolerancie či diabetes mellitus, distálny intestinálny obštrukčný syndróm a recidivujúca pankreatitída sa môžu vyskytovať aj samostatne - tzv. atypická forma CF alebo CF príbuzné ochorenia. Podľa závažnosti prejavov CF je diagnóza stanovená zväčša v detskom veku, v súčasnosti je však stále ešte 30% pacientov diagnostikovaných až v dospelosti.

S cystickou fibrózou asociovaný diabetes mellitus (CFRD) predstavuje špecifickú formu diabetu a zároveň prevalentnú extrapulmonálnu komplikáciu u pacientov s CF, ktorí sa dnes už dožívajú dospelosti. Prevalencia CFRD stúpa s vekom pacientov. Incidencia CFRD je 2,7 prípadov/100 pacient x rokov.

Rizikovými faktormi pre CFRD sú vek nad 20 rokov, dvojča alebo súrodenec s CFRD, ženské pohlavie, pankreatická exokrinná insuficiencia, homozygot pre delta F508 mutáciu, ↓ pľúcne funkcie, ↓ BMI, alergická bronchopulmonálna aspergilóza, hepatálna dysfunkcia a liečba kortikosteroidmi.

Patogenéza CFRD je znázornená na Obrázku 6. Diagnostické kritériá CFRD sú uvedené v tabuľke na Obrázku 7.

Jedinou zatiaľ oficiálnou liečbou je inzulinoterapia (individuálny prístup vrátane inzulínovej pumpy), kedy je pri malnutrícii a inzulinopénii žiaduci anabolický efekt inzulínu. V súčasnosti sa analyzujú dáta z prospektívnej štúdie s repaglinidom, liečba však zatiaľ nie je oficiálne schválená. Diéta pri CFRD nikdy nezahŕňa energetickú reštrikciu, pretože pacienti s CF vyžadujú o 20-50% vyšší kalorický príjem. Strava musí byť bohatá aj na tuky a sacharidy sa neodporúča redukovať na rozdiel od iných typov diabetu. U pacientov s CFRD predstavujú sacharidy 45-50% denného kalorického príjmu, pretože ich obmedzenie by mohlo mať za následok stratu hmotnosti spojenú so zhoršením celkového stavu.